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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

人生短促，何以长存——《古诗十九首》的生命意象及深层意蕴******

　　作者：（周挥辉，系华中师范大学文学院教授；毛军刚，系青年教师）

　　《古诗十九首》最早著录于南朝昭明太子萧统所编的《文选》，在跨越千年历史长河、经受风霜岁月洗礼后，沉淀为横纵古今、经久不衰的传世之作。正如钟嵘在《诗品》中发出感慨，“文温以丽，意悲而远，惊心动魄，可谓几乎一字千金”；刘勰也在《文心雕龙》中击节称赞，“直而不野，婉转附物，怊怅切情，实五言之冠冕也”；胡应麟更是在《诗薮》中为之倾倒，“兴象玲珑，意致深婉，真可以泣鬼神，动天地”。

　　其具体年代早已不可考，大体有东汉末年说、两汉说、建安说三种，当代比较一致的看法是东汉末年的桓、灵之际。当是时，秦汉第一帝国处于大厦将倾的边缘，四百年大乱世犹如挣脱牢笼的片羽，一种生命短促、世事无常的伤悲正在吹向人间。上承诗经楚辞，下启建安魏晋，浅浅寄言，深深道款，不作艰深之语，不写冷僻之词……一曲哀伤的咏叹调弥漫在十九首的字里行间，将离愁别恨、彷徨失意、情调低沉凝练在千余言中。

　　往事越千年，依稀可见汉末文人在字里行间流露出浓烈的生命意识。在普罗大众的印象中，轻生死、重荣辱似乎才是大汉四百年的浩荡世风。从田横五百士的义烈有节、以死相从，到飞将军李广的不堪折辱、引刀自尽，再到强项令董宣的义不受辱、以头击楹，滥觞于春秋、麇集于强汉的轻生尚义故事至今仍能撄动人心。临近两汉的尾声，十九首中飘荡的生命悲歌犹在思考，人生的意义是什么？生与死之间是什么关系？如何对待生存与死亡？

　　《古诗十九首》的生命意象

　　“意象”一词，当是“情意”和“物象”的结合，也是“主观”与“客观”的统一。《文心雕龙》将“意象”视为“此盖驭文之首术，谋篇之大端”，“意”为借助客观物象表达的主观情意，“象”是与主体发生情感关系的客观物象。具体而言，意象就是寓“意”之“象”，是用来寄托主观情思的客观物象，是客观形象与主观心灵融合成的带有某种意蕴与情调的东西，是客观物象经过创作主体独特的情感活动而创造出来的一种艺术形象。

　　回溯到上古先民生活时期，时人将四周随处可见的物体当作情感载体，来抒发自己的喜、怒、哀、乐、爱、恶、欲等情绪，并最终汇聚成我国的第一部诗歌总集《诗经》。《诗经》中出现过的意象达到数百种之多，按照内容可以主要划分为鸟兽虫鱼等动物意象、草木蔬果等植物意象、山水云雨等自然意象、嗟叹鸣啭等声音意象，按照属性可以划分为装饰性意象、描述性意象、排比性意象、比喻性意象、扩张性意象。

　　具体到《古诗十九首》，其中涉及生命意象的篇目包括《青青陵上柏》《今日良宴会》《明月皎夜光》《冉冉孤生竹》《回车驾言迈》《东城高且长》《驱车上东门》《去者日以疏》《生年不满百》，囊括的诗句包括青青陵上柏、磊磊涧中石、奄忽若飚尘、促织鸣东壁、白露沾野草、秋蝉鸣树间、伤彼蕙兰花、将随秋草萎、人生非金石、秋草萋已绿、蟋蟀伤局促、年命如朝露、白杨何萧萧、松柏夹广路、寿无金石固、白杨多悲风。

　　首先，动物意象包括促织、秋蝉、蟋蟀。由于促织是蟋蟀的别名，本质上动物意象只有蟋蟀和秋蝉两类。其一，蟋蟀成虫在夏日，平时在野外，深秋进屋避寒，便意味着岁暮即将来临。《诗经·蟋蟀》中的“蟋蟀在堂，岁聿其逝”一句，是最早借秋虫蟋蟀来感叹人生短暂、时间易逝的诗歌。无论是“促织鸣东壁”还是“蟋蟀伤局促”，展现出的都是生命即将走向终结的秋日蟋蟀，表达的也都是对生命将尽的哀伤与无奈。其二，蝉的幼虫在夏季鸣叫不止并羽化为成虫，深秋以后声音渐小且逐渐死光。《离骚》中的“蟪蛄鸣兮啾啾，岁暮兮不自聊”一句，就以蝉声逐渐寂寥来表达岁月流逝、时光迟暮之感。《古诗十九首》中的“秋蝉鸣树间”，同其他意象一起共同表达了感叹、伤痛和悲哀等多种情绪。

　　其次，植物意象包括陵上柏、野草、蕙兰花、秋草、白杨、松柏等。按照草木属性的不同，大致可分为松、柏、杨等乔木植物，以及花、草等草本植物。其一，松、柏、杨都是古代墓地上常种的植物，正如春秋《含文嘉》曰：天子坟高三仞，树以松；诸侯半之，树以柏；大夫八尺，树以栾；士四尺，树以槐；庶人无坟，树以杨柳。松柏为天子诸侯墓地所植，四季常绿、寿命极长，象征万古长青、精神不死。白杨为黎民百姓墓地所植，虽不及松柏栾槐贵重，但寿命依旧可长达200年。《诗经》中的松、柏、杨通常以正面形象出现，《古诗十九首》将理想的长寿愿望与现实的短暂人生作对比，更加强化了生命短促、世事无常的伤悲。其二，无论是受人喜爱的蕙兰还是无人问津的小草，生长周期短则几日、长则不过一年。正在开放的蕙兰在不久后就要枯萎，萧瑟寒秋的野草即将迎来生命的结束，这些生命短暂的花草物象也成了诗人感慨四时变化、岁月匆匆的情感载体。

　　最后，自然意象包括涧中石、飚尘、白露、金石、朝露。按照物体属性的不同，大致可分为金、石等较为永恒的物质，以及尘、露等稍纵即逝的物质。其一，金石常用以比喻事物的坚固和刚强，如《楚辞·招魂》中的“十日代出，流金铄石些”及《荀子·劝学》的“锲而不舍，金石可镂”。有汉一代追求长生，相信生命会在死后世界绵延不绝，盛行事死如生、羽化登仙的丧葬观念。《古诗十九首》直接点明人寿难比金石，以表现对宇宙永恒与人生短暂的思考。其二，尘土因风而起旋聚旋散，露珠随太阳出现而蒸发，个体的存在受外界力量所控制，且存在之短更是片刻之事。《庄子》中的“得其所一而同焉，则四支百体将为尘垢”将生命所寄的身体看成尘垢，《九辩》中的“秋既先戒以白露兮，冬又申之以严霜”暗喻了生命的衰落，《薤露歌》中的“薤上露，何易晞”象征着生命的短暂，飚尘、白露、朝露等速朽物象共同表达出对节序如流、生命易逝的感叹。

　　草木、金石、虫鱼的深层意蕴

　　总体来看，《古诗十九首》对《诗经》《楚辞》有着明显的继承，主要出现了有关生命的两大意象群：一类是象征长寿、永恒的意象，用宇宙自然的永恒反衬个体生命的短暂，展现理想无限和现实有限这一矛盾；另一类是象征迟暮、速朽的意象，突出暗淡、萧条、寂寥、凄切的特点，表达悲凉、孤独、失意、惆怅的心情。岁月的短暂强烈地冲击着诗人的精神世界，让生者深知人生不可能像松柏般常青、金石般永固，更似花草般脆弱、尘露般易逝。既然形体死亡是人类必然的归宿，那么应该如何对待当下的人生呢？

　　对此，《古诗十九首》提出了两种思考：一是建功立业，例如“何不策高足，先据要路津。无为守贫贱，轗轲长苦辛”；二是及时行乐，例如“昼短苦夜长，何不秉烛游。为乐当及时，何能待来兹”。大多数文人一方面都有转徙沟壑的经历和世身无常的感受，另一方面又有优于黔首的生活和高于常人的地位，这导致两种观念皆“托为一意，托为一物，托为一境以出之”。自此，后人也能从草木、金石、虫鱼等生命意象，一探东汉末中下层文人的生命意识，一究中国古代文学的渊源流变，一窥治世晚期末世前夕的社会变化。

　　从哲学视野来看，《古诗十九首》与个体的觉醒密切相关。人类文明早期通常与神灵有着紧密联系，华夏文明的诞生伊始也不例外。商周鼎革之际，周人反思“大邑商”被“小邦周”取代的原因，提出了“天命靡常，惟德是依”的观念，对殷商“率民以事神，先鬼而后礼”的传统进行了世俗化改造，以注重道德的礼乐文化取代了崇拜鬼神的巫觋文化。对上帝的虔诚，意味着殷人在主动消解自己的主体性；对天命的思考，意味着周人在精神上开始有了人的自觉。进入礼崩乐坏的春秋战国即“人类历史的轴心时代”，以孔子为首的儒家学派将礼乐制度的外在规范具象为人心固有的伦理纲常。进一步来讲，礼乐伦理由外部的道德律令变成了人的自觉追求，基本塑造了重今生轻来世、重人伦轻鬼神的中国文化倾向。当列国纷争走向天下一统，儒家同汉廷合作建立起适应大一统的世界观、历史观和道德观，并以和平颠覆的方式拥戴王莽上位从而达到了理想巅峰。不过乌托邦式的托古改制让儒生的愿望落空，自此东汉的士风又趋向利禄一途。即便东汉王朝试图用谶纬之说和今文经学收拾人心，但其愈发走向繁琐、僵化和荒诞的现实，让不少人试图从其他学说中找到处理社会危机的办法或解决个人心灵的问题。身处帝国大厦将倾、儒学逐渐衰微、价值标准失衡的时代，《古诗十九首》的作者群体一方面试图摆脱传统儒家思想的束缚，另一方面又未能找到新的精神寄托，只能从内心出发表达对功名富贵的追求以及及时行乐的愿望。不过从前文概述的长时段来看，这在中国历史上并非首次在精神上有了人的觉醒，无论是在群体自觉还是个体自觉方面。

　　从文学视野来看，《古诗十九首》与文学的自觉紧密关联。文学由作家、作品、世界、读者构成，包含文学主体、文学形式、文学观念和文学批评四个概念。任何一个民族的文学史，无不经历了从自在到自觉再到多元的历史进程。中国文学的源头有神话说、劳动说、卜祝辞说等种种，不过中国古代诗歌的源头仅有两类：《诗经》的创作主体是贵族、农夫、妇女等群体，以现实主义方式创作，形式以四言诗为主；《楚辞》的创作主体是屈原、宋玉等个体，以浪漫主义方式创作，形式以骚体赋为主。也正是在历史的轴心时代，孔、孟、老、庄等人提出了“兴、观、群、怨”等一系列稍显粗糙的文艺思想和文学批评观念。两汉时期，两者在传承创新中分别发展为乐府诗和汉赋，乐府诗发展到成熟阶段即为五言体冠冕的《古诗十九首》。以《古诗十九首》为界划分两个文学时期：两汉涌现了一大批文学创作主体，发展出独到的文学形式，兼具伦理与审美两种文学观念，不过在官方儒学的主导下以“寓训勉于诗赋”为主；魏晋南北朝出现了更多成体系的文学选集和批评著作，在文学观念上也一定程度上摆脱了经学的束缚，倾向于单纯的文艺创作而非政治教化的工具。从文学的四个维度来看，中国古代文学的自觉应当早于魏晋南北朝，但在魏晋南北朝发展出令人不可忽视的重要特征。换言之，《古诗十九首》在文学形式上标志着从四言诗到五言诗的成熟，在文学观念上体现出政治教化向自由抒情的变化，可谓是魏晋南北朝文学风格的先声。正如南宋诗论家张戒的观察，“建安、陶，阮以前，诗专以言志；潘、陆以后，诗专以咏物”。

　　从史学视野来看，《古诗十九首》展现时势的变迁。春秋战国时期，世世代代、父死子继的宗法分封制和世卿世禄制逐渐衰落，潜隐在社会中下层的大量人才在乱世洪流中脱颖而出。身处大动荡、大变革、大发展的阶层流动时期，“修身齐家治国平天下”“穷则独善其身，达则兼济天下”“太上有立德，其次有立功，其次有立言”等理念成了许多士人的坚定信仰。迨至秦汉新立，依靠军功选拔的地主阶层取代世卿世禄的血缘贵族，到了西汉末期甚至演变成为具有强大势力的豪强地主。东汉时期，先秦儒家的大同理想已在王莽变革中宣告破灭，豪强地主正在加速转化为在政治、经济、文化三方面拥有巨大优势的世家大族，一个兼具地主、学者、官僚三重身份的士大夫阶层逐步走上历史舞台。内外战争频发、土地兼并严重、门阀士族渐起、寒族前途晦暗……东汉末年的中下层文人已经很难在信仰崩溃、阶层固化、生活艰难中实现人生理想，正如桓、灵时期的民间《童谣》所唱：“举秀才，不知书；举孝廉，父别居；寒素清白浊如泥，高第良将怯如鸡。”既然已经陷入信仰和生存的双重危机，文人们将部分注意力从宏观叙事转移到个体生活之上也当是人之常情。换句话说，文人们在诗句当中呈现的享乐态度是一种病态的自我麻醉，是缺乏人生价值实现途径的痛苦沉吟，更是过渡时代安顿失落灵魂的暂时解脱之道。从这个维度上来看，《古诗十九首》具有鲜明的时代性和代表性，生动地展现了承平之世转向丧乱之世、经学时代转向玄学时代、皇权政治转向门阀政治之下普通文人的心史。

　　《光明日报》（ 2023年01月09日 13版）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）